Chora na zanik mięśni i medalistka olimpijska. Co je łączy? Mutacja tego samego genu

Genetyka to ciągle nie do końca poznana dziedzina nauki. Złamanie kodu genetycznego w 2003 roku było kamieniem milowym w poznaniu struktury człowieka i jednym z największych osiągnięć biologii. Ciągle jednak wiemy niewiele o mutacjach genetycznych, bo czasem drobna zmiana poszczególnego genu może powodować bardzo poważne zaburzenia, a u innych predysponować do wielkich sukcesów sportowych. Poznajcie historię dwóch kobiet, u których jeden gen zadecydował o całym życiu.   

Pierwsza z nich to Jill Viles, chorująca od urodzenia na dystrofię (zanik) mięśni. Jill wiele lat temu postawiła sobie za zadanie poznanie genezy swojej choroby. Stworzyła więc nietypową hipotezę powiązaną
z mutacją genów. Mutacja ta sprawiła, że jej ciało, a szczególnie mięśnie stanowiły zupełne przeciwieństwo budowy olimpijki biegającej na dystansach sprinterskich, Priscilli Lopes-Schliep. Wkrótce okazało się, że gen, który u jednej z nich spowodował nieuleczalną chorobę, u drugiej jest jednym z powodów doskonałych osiągnięć sportowych.

Jill Viles urodziła się w 1974 r. i zachowywała się dokładnie tak, jak wszystkie inne dzieci: siadała, raczkowała, zaczęła chodzić dokładnie tak jak trzeba. Była jednak ciągle maleńka w porównaniu do innych dzieci. Nie niska. Po prostu drobna. To jeszcze nie było nic niepokojącego. Pierwsze problemy dostrzegł jej nauczyciel w szkole podstawowej. Lekarze podejrzewali łagodną formę polio, ale wkrótce wysłali małą Jill do Mayo Clinic. Tamtejsi lekarze długo dumali, cmokali, ale również nie potrafili znaleźć rozwiązania. Mówili tylko, że to bardzo ciekawy przypadek, ale nie umieli podać żadnej sensownej diagnozy. Zbadali całą rodzinę, a wtedy okazało się, że brat i ojciec Jill mają podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi. Jest to enzym, który opuszcza mięśnie kiedy są uszkodzone. U panów nie stanowiło to jednak większego problemu. Jill wkrótce miała problemy nawet ze zwykłym chodzeniem. Bazując na poziomie kinazy lekarze twierdzili, że rodzina może mieć jedną z form dystrofii mięśniowej, ale zwykle choroba ta nie ujawnia się u młodych dziewczynek. Mówili nawet więcej: choroba ta NIGDY nie ujawniła się u kobiet. Pojawiło się kolejne pytanie: dlaczego brat i ojciec nie mieli żadnych objawów? „Lekarze byli pewni, że nigdy czegoś takiego nie widzieli” – mówiła Jill. „Powiedzieli, że nasza rodzina jest ekstremalnie unikalna, ale nie potrafili zdefiniować, co to takiego. Ostatecznie, dobrze chociaż, że byli z nami
szczerzy. Ale z drugiej strony wszystko to było bardzo przerażające…” – dodaje.

 Jill Viles (fot. ProPublica.org)

W wieku 12 lat Jill była ekstremalnie chuda, ale ciągle mogła robić większość codziennych czynności, tak samo jak wszystkie inne dzieci. Jednak pod koniec tego roku zaczęły się problemy. Nie mogła już utrzymać się na rowerze czy na rolkach. W końcu postanowiła sama dowiedzieć się, jak zdiagnozować nękającą ją chorobę. Uparcie zaczęła krok po kroku zgłębiać swoją wiedzę na tematy związane z biologią, medycyną i wszystkim, co mogło przybliżyć ją do prawdy. Jak wspomina, mniej więcej przez 25 godzin tygodniowo pogłębiała swoją wiedzę na tematy medyczne. Czytała każdy artykuł naukowy na temat dystrofii mięśniowej, jak policyjny śledczy szukający odpowiedzi na dręczące ich pytania. W końcu trafiła na artykuł w czasopiśmie naukowym Muscle and Nerve o rzadkiej wersji dystrofii mięśniowej nazywanej Emery-Dreifuss. Ojciec Jill jest szczupły, ale ma mocno rozbudowane mięśnie przedramion i dłoni. Jill nazywała to „ręce Popeya”. Była to cecha charakterystyczna choroby, więc wszystko się zgadzało. Jednak na zdjęciach z artykułu nie było żadnych zdjęć kobiet. Sami mężczyźni.

Artykuł  w Muscle i Nerve opisywał trzy cechy szczególe choroby Emery- Dreifuss. Chorzy nie mogli dotknąć podbródkiem do klatki piersiowej, zbliżyć pięt do podłogi, a ich ramiona były nieustannie zgięte w łokciach. Są to charakterystyczne przykurcze, które nie ustępowały nawet po celowych zabiegach.

Jednak dalej nikt jej nie wierzył. Kiedy poszła do lekarzy, ci ciągle twierdzili, że ta choroba dotyczy tylko mężczyzn. Jill napisała więc do włoskiego zespołu naukowców, którzy zajmowali się badaniami na ten
temat. Minęły cztery lata, zanim Włosi odpowiedzieli. Ale warto było czekać. Naukowcy podali wreszcie diagnozę. Jill miała mutację genu znanego jako LMNA. Inaczej mówiąc, mutację genu odpowiadającego za laminy – rodzaj białek pełniących funkcje strukturalne i regulacyjne podczas mitozy w jądrach komórkowych. Tą samą mutację miał jej ojciec, dwóch braci i siostra. Artykuł, który opracowali włoscy naukowcy można znaleźć tutaj.

Jill to jednak nie wystarczyło. Postanowiła dalej dociekać, jak można radzić sobie z tą chorobą. Przeglądając kolejne dokumenty trafiła na niezwykle rzadką chorobę, nazywaną „partial lipodystrophy”, czyli
częściowe zanikanie tkanki tłuszczowej. Jill nagle przyszło do głowy, że może mieć dwie, niezwykle rzadkie choroby genetyczne…

W tym czasie Jill poznała Jeremy’ego, z którym wzięła ślub. Mieli 50% prawdopodobieństwo, że ich dziecko odziedziczy mutacjegenów, ale na szczęście urodziło się całkowicie zdrowe. Niestety po porodzie stan Jill znacznie się pogorszył. Musiała zacząć jeździć na wózku. Nie zatrzymało to jej uporu w poznawaniu przeróżnych dokumentacji medycznych i kolejnych badań naukowych.

Niedługo potem, podczas pewnego spotkania pokazano jej zdjęcie znanej sprinterki. Jill zobaczyła u niej pewne podobieństwa w budowie ciała. Przyszło jej więc do głowy, że biegaczka ma tą samą mutację genu, bo ma ten sam wzór tkanki tłuszczowej w swoim ciele, a właściwej braku tej tkanki. Dalej jednak nie wiedziała, czemu sprinterka ma dwa razy więcej mięśni w miejscach, gdzie ona nie ma ich praktycznie wcale.

Priscilla Lopes-Schliep jest jedną z najlepszych sprinterek w historii Kanady. Na igrzyskach olimpijskich w Pekinie w 2008 r. zdobyła brązowy medal w biegu na 100 m przez płotki. Był to też pierwszy medal olimpijski w lekkiej atletyce dla Kanady od 1996 r. W 2010 r. Priscilla miała najlepszy wynik na świecie. Jednak nie same wyniki są niezwykle ważne. Bardziej interesująca jest też budowa, a raczej muskulatura tej doskonałej sprinterki:

 
fot. Fanny Schertzer, wikipedia.org

Jill skontaktowała się na początek z agentem Priscilli, by zapytać, czy zgodzi się na rozmowę. Agent wkrótce potwierdził, że zawodniczka chętnie umówi się na spotkanie. Po igrzyskach w Pekinie wiele osób
podejrzewało Priscillę o stosowanie sterydów anabolicznych, z powodu jej rozbudowanej muskulatury. Po jej brązowym medalu niektóre media otwarcie oskarżały ją o stosowanie dopingu. Priscilla chciała więc potwierdzić, że jej budowa jest spowodowana czymś innym.

Wcześniej jeden z kuzynów Priscilli był podejrzewany o lipodystrofię, ale nikt w rodzinie nie miał postawionej żadnej konkretnej diagnozy. Rodzina jest co prawda dość mocno umięśniona, a wszyscy są silnymi osobami, szczególnie kobiety, ale nikt nie podejrzewał żadnych chorób. Priscilla od dziecka
była szybka i silna, dostała się na stypendium do Nebraski, gdzie wkrótce została jedną z najlepszych zawodniczek w historii uczelni, wygrywając też mistrzostwa kraju.

Aby potwierdzić lub zaprzeczyć różnicom genetycznym, trzeba było wykonać badania. Testy genetyczne Priscilli i Jill jednoznacznie wykazały, że mają one genetyczne powiązania. Nie tylko obie mają lipodystrofię, ale mają też pewną specyficzną podkategorię tej choroby, zwaną „Dunnigan type”. Warto w
tym miejscu również dodać, że są osoby, które mają dużą ilość tkanki mięśniowej i tłuszczowej, a przypadłość ta jest opisana np. tutaj.   

Notatki Jill Vines (fot. ProPublica)

Dzięki tym badaniom udało się odkryć pewne zagrożenia zdrowia i życia u – wydawałoby się całkiem zdrowej – Priscilli. Otóż z powodu niemonitorowanej lipodystrofii miała ona trzykrotnie większy poziom
trójglicerydów niż normalnie. Lekarze powiedzieli, że prawdopodobnie ciężki trening pozwolił uchronić ją przed poważniejszymi konsekwencjami. Jill, która wcześniej pomogła przedłużyć życie swojego ojca, teraz pomogła znanej sprinterce, a wszystko to dzięki tak wyszukanym narzędziom diagnostycznym jak… Google Images. 

Jill dalej analizuje przeróżne badania naukowe. Szczególnie interesowała się pracami francuskiego biologa molekularnego – Ethienne Lefai. Wykonał on niesamowitą pracę by zidentyfikować białko o wdzięcznej nazwie SREBP1. Białko SREBP1 jest znane ze swojego działania w magazynowaniu tłuszczu. Po
posiłku, SPEBP1 pomaga każdej komórce tłuszczowej zdecydować, czy zostanie użyta jako paliwo, czy też zostanie zmagazynowana na później. Lefai i jego zespół odkryli, że u zwierząt, które mają duże natężenie SPEBP1 w komórkach, może to u nich prowadzić do ekstremalnej atrofii (zaniku) lub przy braku SPEBP1 ekstremalnego wzrostu mięśni.

Jill opowiedziała Lefaiowi swoją historię, jednocześnie sugerując, że mogła odkryć aktualny biologiczny mechanizm, który powoduje, że ona i Priscilla są tak różne. Według niej, to właśnie białko SREBP1 wchodzi w reakcję z laminami.

Od czasu gdy Jill po raz pierwszy skontaktowała się z Lefaiem, Francuz odkrył, że laminy – które nasze ciało wytwarza używając instrukcji zapisanej w odpowiednim genie powiązanym z laminami – mogą oddziaływać z SREBP1. Obecnie Lefai pracuje nad określeniem jak mutacja genu laminy zmienia  możliwość białek lamin by regulować pracę SREBP1, powodując jednoczesną utratę mięśni i tłuszczu. Jest możliwe, choć jeszcze nie do końca potwierdzone, że to działanie może dać impuls do stworzenia leku na tą przypadłość.

Co ciekawe, naukowcy badają stworzenie odpowiednich modyfikacji genetycznych, które mogłyby leczyć dystrofię mięśniową Duchenne’a. Udane próby przeprowadzono już na myszach. 

Kilka lat temu zaczęto szukać metod leczenia chorób o podłożu genetycznym. Szybko nastąpił znaczny rozwój genetyki molekularnej i inżynierii genetycznej, leczącej za pomocą tzw. terapii genowej. Polega ona na naprawie zniekształconych genów lub „wyciszaniu” ekspresji genów, które wywołują patologię. Z punktu widzenia technicznego jest to proces bardzo skomplikowany. Jednym z najważniejszych etapów terapii genowej jest dostarczenie prawidłowego DNA (w przypadkukorekcji) lub RNA (w przypadku „wyciszenia” ekspresji) do jądra chorej komórki. Odbywa się to za pomocą specjalnego przenośnika zwanego wektorem. Używa się do tego celu wirusów pozbawionych czynnika zakaźnego (retowirusów lub
adenowirusów), DNA osłoniętego lipidami oraz „nagich” DNA. Podanie zastrzyku z nieszkodliwym wirusem lub samego DNA wyposaża komórkę w brakujący gen bądź prawidłowy gen. W sytuacji, gdy nieprawidłowo działający gen ma ulec „wyciszeniu” dzięki wprowadzeniu RNA doprowadza się do uruchomienia skomplikowanego mechanizmu zmniejszenia ekspresji tego genu. Szacuje się, że do tej pory na świecie kilkanaście tysięcy osób zostało poddanych terapii genowej. Liczba doniesień o niepowodzeniach tego typu leczenia i skutkach ubocznych jest niewielka. Stosowanie terapii genowej może być ponadto przyczyną wielu zaburzeń funkcjonowania organizmu.

Historia Jill Vinest i Priscilli Lopes-Schliep pokazuje, jakie tajemnice kryją nasze geny, a także jak mało jeszcze o wiemy o tej dziedzinie nauki. Na szczególną uwagę zasługuje upór Jill, która nie mając wykształcenia czy dostępu do wielu źródeł, wyłącznie dzięki własnej wnikliwości potrafiła odkryć wiele tajemnic, o których nie mieli pojęcia lekarze i naukowcy. Pojawia się również pytanie, czy powinniśmy ingerować w nasze geny? Czy oprócz leczenia chorób nie pojawi się również pokusa ulepszania tego, co niedoskonałe, chociażby po to, by poprawiać wyniki? O tym dowiemy się pewnie w ciągu najbliższych miesięcy i lat, bo badań ten temat przybywa z każdym dniem. W genach mamy zapisane praktycznie wszystko o nas samych. Okazuje się, że możemy nawet coś w tej „księdze” zmienić, jeśli tylko znajdziemy nasz błąd. 

Źródła:

David Epstein: The DIY Scientist, the Olympian, and the
Mutated Gene. ProPublica
https://www.propublica.org/article/muscular-dystrophy-patient-olympic-medalist-same-genetic-mutation

UT Southwestern Medical Center. (2016, January 4). Gene-editing technique successfully stops progression of Duchenne muscular dystrophy.ScienceDaily. Retrieved February 27, 2016 from www.sciencedaily.com/releases/2016/01/160104080259.htm

http://www.popsci.com/for-first-time-crispr-treats-genetic-disease