Chora na zanik mięśni i medalistka olimpijska. Co je łączy? Mutacja tego samego genu

Genetyka to ciągle nie do końca poznana dziedzina nauki. Złamanie kodu genetycznego w 2003 roku było kamieniem milowym w
poznaniu struktury człowieka i jednym z największych osiągnięć biologii. Ciągle jednak wiemy niewiele o mutacjach genetycznych, bo czasem drobna zmiana poszczególnego genu może powodować bardzo poważne zaburzenia, a u innych predysponować do wielkich sukcesów sportowych. Poznajcie historię dwóch kobiet, u których jeden gen zadecydował o całym życiu.   

Pierwsza z nich to Jill Viles, chorująca od
urodzenia na dystrofię (zanik) mięśni. Jill wiele lat temu postawiła sobie za
zadanie poznanie genezy swojej choroby. Stworzyła więc nietypową hipotezę powiązaną
z mutacją genów. Mutacja ta sprawiła, że jej ciało, a szczególnie mięśnie
stanowiły zupełne przeciwieństwo budowy olimpijki biegającej na dystansach sprinterskich,
Priscilli Lopes-Schliep. Wkrótce okazało się, że gen, który u jednej z nich
spowodował nieuleczalną chorobę, u drugiej jest jednym z powodów doskonałych
osiągnięć sportowych.

Jill Viles urodziła się w 1974 r. i zachowywała się dokładnie
tak, jak wszystkie inne dzieci: siadała, raczkowała, zaczęła chodzić dokładnie
tak jak trzeba. Była jednak ciągle maleńka w porównaniu do innych dzieci. Nie
niska. Po prostu drobna. To jeszcze nie było nic niepokojącego. Pierwsze
problemy dostrzegł jej nauczyciel w szkole podstawowej. Lekarze podejrzewali
łagodną formę polio, ale wkrótce wysłali małą Jill do Mayo Clinic. Tamtejsi lekarze długo dumali, cmokali, ale również nie
potrafili znaleźć rozwiązania. Mówili tylko, że to bardzo ciekawy przypadek,
ale nie umieli podać żadnej sensownej diagnozy. Zbadali całą rodzinę, a
wtedy okazało się, że brat i ojciec Jill mają podwyższony poziom kinazy
kreatynowej we krwi. Jest to enzym, który opuszcza mięśnie kiedy są uszkodzone.
U panów nie stanowiło to jednak większego problemu. Jill wkrótce miała problemy nawet ze zwykłym
chodzeniem. Bazując na poziomie kinazy lekarze twierdzili, że rodzina może mieć
jedną z form dystrofii mięśniowej, ale zwykle choroba ta nie ujawnia się u
młodych dziewczynek. Mówili nawet więcej: choroba ta NIGDY nie ujawniła się u
kobiet. Pojawiło się kolejne pytanie: dlaczego brat i ojciec nie mieli żadnych
objawów? „Lekarze byli pewni, że nigdy czegoś takiego nie widzieli” – mówiła Jill.
„Powiedzieli, że nasza rodzina jest ekstremalnie unikalna, ale nie potrafili
zdefiniować, co to takiego. Ostatecznie, dobrze chociaż, że byli z nami
szczerzy. Ale z drugiej strony wszystko to było bardzo przerażające…” – dodaje.

 Jill Viles (fot. ProPublica.org)

W wieku 12 lat Jill była ekstremalnie chuda, ale
ciągle mogła robić większość codziennych czynności, tak samo jak wszystkie inne
dzieci. Jednak pod koniec tego roku zaczęły się problemy. Nie mogła już
utrzymać się na rowerze czy na rolkach. W końcu postanowiła sama dowiedzieć się, jak
zdiagnozować nękającą ją chorobę. Uparcie zaczęła krok po kroku zgłębiać swoją wiedzę
na tematy związane z biologią, medycyną i wszystkim, co mogło przybliżyć ją do
prawdy. Jak wspomina, mniej więcej przez 25 godzin tygodniowo pogłębiała swoją
wiedzę na tematy medyczne. Czytała każdy artykuł naukowy na temat dystrofii mięśniowej, jak
policyjny śledczy szukający odpowiedzi na dręczące ich pytania. W końcu trafiła
na artykuł w czasopiśmie naukowym Muscle and Nerve o rzadkiej wersji dystrofii mięśniowej nazywanej Emery-Dreifuss. Ojciec Jill jest szczupły, ale ma mocno rozbudowane mięśnie przedramion i dłoni. Jill nazywała
to „ręce Popeya”. Była to cecha charakterystyczna choroby, więc wszystko się
zgadzało. Jednak na zdjęciach z artykułu nie było żadnych zdjęć kobiet. Sami
mężczyźni.

Artykuł  w
Muscle i Nerve opisywał trzy cechy szczególe choroby Emery- Dreifuss. Chorzy nie
mogli dotknąć podbródkiem do klatki piersiowej, zbliżyć pięt do podłogi, a ich
ramiona były nieustannie zgięte w łokciach. Są to charakterystyczne przykurcze,
które nie ustępowały nawet po celowych zabiegach.

Jednak dalej nikt jej nie wierzył. Kiedy poszła do
lekarzy, ci ciągle twierdzili, że ta choroba dotyczy tylko mężczyzn. Jill napisała
więc do włoskiego zespołu naukowców, którzy zajmowali się badaniami na ten
temat. Minęły cztery lata, zanim Włosi odpowiedzieli. Ale warto było czekać.
Naukowcy podali wreszcie diagnozę. Jill miała mutację genu znanego jako LMNA.
Inaczej mówiąc, mutację genu odpowiadającego za laminy – rodzaj białek pełniących
funkcje strukturalne i regulacyjne podczas mitozy w jądrach komórkowych. Tą
samą mutację miał jej ojciec, dwóch braci i siostra. Artykuł, który opracowali
włoscy naukowcy można znaleźć tutaj.

Jill to jednak nie wystarczyło. Postanowiła dalej
dociekać, jak można radzić sobie z tą chorobą. Przeglądając kolejne dokumenty
trafiła na niezwykle rzadką chorobę, nazywaną „partial lipodystrophy”, czyli
częściowe zanikanie tkanki tłuszczowej. Jill nagle przyszło do głowy, że może
mieć dwie, niezwykle rzadkie choroby genetyczne…

W tym czasie Jill poznała Jeremy’ego, z którym
wzięła ślub. Mieli 50% prawdopodobieństwo, że ich dziecko odziedziczy mutacje
genów, ale na szczęście urodziło się całkowicie zdrowe. Niestety po porodzie
stan Jill znacznie się pogorszył. Musiała zacząć jeździć na wózku. Nie
zatrzymało to jej uporu w poznawaniu przeróżnych dokumentacji medycznych i
kolejnych badań naukowych.

Niedługo potem, podczas pewnego spotkania pokazano jej zdjęcie znanej sprinterki. Jill zobaczyła u niej pewne podobieństwa w budowie ciała. Przyszło jej więc do głowy, że biegaczka ma tą samą mutację genu, bo ma ten sam wzór tkanki tłuszczowej w swoim ciele, a właściwej braku tej tkanki. Dalej jednak nie wiedziała, czemu sprinterka ma dwa razy więcej mięśni w miejscach, gdzie ona nie ma ich praktycznie wcale.

Priscilla Lopes-Schliep jest jedną z najlepszych
sprinterek w historii Kanady. Na igrzyskach olimpijskich w Pekinie w 2008 r. zdobyła brązowy medal w biegu na 100 m
przez płotki. Był to też pierwszy medal olimpijski w lekkiej atletyce dla
Kanady od 1996 r. W 2010 r. Priscilla miała najlepszy wynik na świecie. Jednak
nie same wyniki są niezwykle ważne. Bardziej interesująca jest też budowa, a raczej muskulatura tej doskonałej sprinterki:

 
fot. Fanny Schertzer, wikipedia.org

Jill skontaktowała się na początek z agentem
Priscilli, by zapytać, czy zgodzi się na rozmowę. Agent wkrótce potwierdził, że
zawodniczka chętnie umówi się na spotkanie. Po igrzyskach w Pekinie wiele osób
podejrzewało Priscillę o stosowanie sterydów anabolicznych, z powodu jej rozbudowanej
muskulatury. Po jej brązowym medalu niektóre media otwarcie oskarżały ją o
stosowanie dopingu. Priscilla chciała więc potwierdzić, że jej budowa jest
spowodowana czymś innym.

Wcześniej jeden z kuzynów Priscilli był podejrzewany
o lipodystrofię, ale nikt w rodzinie nie miał postawionej żadnej konkretnej diagnozy.
Rodzina jest co prawda dość mocno umięśniona, a wszyscy są silnymi osobami,
szczególnie kobiety, ale nikt nie podejrzewał żadnych chorób. Priscilla od dziecka
była szybka i silna, dostała się na stypendium do Nebraski, gdzie wkrótce została jedną z najlepszych zawodniczek w historii uczelni, wygrywając też
mistrzostwa kraju.

Aby potwierdzić lub zaprzeczyć różnicom genetycznym,
trzeba było wykonać badania. Testy genetyczne Priscilli i Jill jednoznacznie wykazały,
że mają one genetyczne powiązania. Nie tylko obie mają lipodystrofię, ale mają
też pewną specyficzną podkategorię tej choroby, zwaną „Dunnigan type”. Warto w
tym miejscu również dodać, że są osoby, które mają dużą ilość tkanki mięśniowej
i tłuszczowej, a przypadłość ta jest opisana np. tutaj.   

Notatki Jill Vines (fot. ProPublica)

Dzięki tym badaniom udało się odkryć pewne
zagrożenia zdrowia i życia u – wydawałoby się całkiem zdrowej – Priscilli. Otóż
z powodu niemonitorowanej lipodystrofii miała ona trzykrotnie większy poziom
trójglicerydów niż normalnie. Lekarze powiedzieli, że prawdopodobnie ciężki
trening pozwolił uchronić ją przed poważniejszymi konsekwencjami. Jill, która
wcześniej pomogła przedłużyć życie swojego ojca, teraz pomogła znanej
sprinterce, a wszystko to dzięki tak wyszukanym narzędziom diagnostycznym jak… Google
Images.

Jill dalej analizuje przeróżne badania naukowe. Szczególnie
interesowała się pracami francuskiego biologa molekularnego – Ethienne Lefai.
Wykonał on niesamowitą pracę by zidentyfikować białko o wdzięcznej nazwie
SREBP1. Białko SREBP1 jest znane ze swojego działania w magazynowaniu tłuszczu. Po
posiłku, SPEBP1 pomaga każdej komórce tłuszczowej zdecydować, czy zostanie
użyta jako paliwo, czy też zostanie zmagazynowana na później. Lefai i jego
zespół odkryli, że u zwierząt, które mają duże natężenie SPEBP1 w komórkach,
może to u nich prowadzić do ekstremalnej atrofii (zaniku) lub przy braku SPEBP1 ekstremalnego
wzrostu mięśni.

Jill opowiedziała Lefaiowi swoją historię,
jednocześnie sugerując, że mogła odkryć aktualny biologiczny mechanizm, który
powoduje, że ona i Priscilla są tak różne. Według niej, to właśnie białko SREBP1 wchodzi w reakcję z
laminami.

Od czasu gdy Jill po raz pierwszy skontaktowała się z
Lefaiem, Francuz odkrył, że laminy – które nasze ciało wytwarza używając
instrukcji zapisanej w odpowiednim genie powiązanym z laminami – mogą oddziaływać
z SREBP1. Obecnie Lefai pracuje nad określeniem jak mutacja genu laminy zmienia
możliwość białek lamin by regulować pracę SREBP1, powodując jednoczesną utratę
mięśni i tłuszczu. Jest możliwe, choć jeszcze nie do końca potwierdzone, że to
działanie może dać impuls do stworzenia leku na tą przypadłość.

Co ciekawe, naukowcy badają stworzenie odpowiednich
modyfikacji genetycznych, które mogłyby leczyć dystrofię mięśniową Duchenne’a.
Udane próby przeprowadzono już na myszach. 

Kilka lat temu zaczęto szukać metod leczenia chorób o podłożu genetycznym. Szybko nastąpił znaczny rozwój genetyki molekularnej i inżynierii genetycznej, leczącej
za pomocą tzw. terapii genowej. Polega ona na naprawie zniekształconych genów
lub „wyciszaniu” ekspresji genów, które wywołują patologię. Z punktu widzenia
technicznego jest to proces bardzo skomplikowany. Jednym z najważniejszych
etapów terapii genowej jest dostarczenie prawidłowego DNA (w przypadku
korekcji) lub RNA (w przypadku „wyciszenia” ekspresji) do jądra chorej komórki.
Odbywa się to za pomocą specjalnego przenośnika zwanego wektorem. Używa się do
tego celu wirusów pozbawionych czynnika zakaźnego (retowirusów lub
adenowirusów), DNA osłoniętego lipidami oraz „nagich” DNA. Podanie zastrzyku z
nieszkodliwym wirusem lub samego DNA wyposaża komórkę w brakujący gen bądź
prawidłowy gen. W sytuacji, gdy nieprawidłowo działający gen ma ulec
„wyciszeniu” dzięki wprowadzeniu RNA doprowadza się do uruchomienia
skomplikowanego mechanizmu zmniejszenia ekspresji tego genu. Szacuje się, że do
tej pory na świecie kilkanaście tysięcy osób zostało poddanych terapii genowej.
Liczba doniesień o niepowodzeniach tego typu leczenia i skutkach ubocznych jest
niewielka. Stosowanie terapii genowej może być ponadto przyczyną wielu
zaburzeń funkcjonowania organizmu.

Historia Jill Vinest i Priscilli Lopes-Schliep pokazuje, jakie tajemnice kryją nasze
geny, a także jak mało jeszcze o wiemy o tej dziedzinie nauki. Na szczególną
uwagę zasługuje upór Jill, która nie mając wykształcenia czy dostępu do wielu źródeł, wyłącznie dzięki własnej wnikliwości potrafiła
odkryć wiele tajemnic, o których nie mieli pojęcia lekarze i naukowcy. Pojawia
się również pytanie, czy powinniśmy ingerować w nasze geny? Czy oprócz leczenia
chorób nie pojawi się również pokusa ulepszania tego, co niedoskonałe, chociażby po to, by poprawiać wyniki? O tym
dowiemy się pewnie w ciągu najbliższych miesięcy i lat, bo badań ten temat przybywa z każdym dniem. W genach mamy zapisane praktycznie wszystko o nas samych. Okazuje się, że możemy nawet coś w tej „księdze” zmienić, jeśli tylko znajdziemy nasz błąd. 

Źródła:

David Epstein: The DIY Scientist, the Olympian, and the
Mutated Gene. ProPublica
https://www.propublica.org/article/muscular-dystrophy-patient-olympic-medalist-same-genetic-mutation

UT Southwestern Medical Center. (2016, January 4).
Gene-editing technique successfully stops progression of Duchenne muscular
dystrophy.ScienceDaily. Retrieved February 27, 2016 from www.sciencedaily.com/releases/2016/01/160104080259.htm

http://www.popsci.com/for-first-time-crispr-treats-genetic-disease